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央行上海总部 ：人民币在上海地区涉外收支中的占比连续5年攀升******

　　澎湃新闻记者 陈月石

　　2月3日，中国人民银行上海总部举办上海金融运行情况新闻通气会 ，介绍了2022年上海货币信贷运行、债券市场对外开放和外汇收支形势等情况。

　　央行上海总部调查统计研究部主任吕进中在会上表示 ，2022年上海信贷投放保持增长 ，实际利率下行。2022年12月 ，上海企业贷款加权平均利率为3.59% ，比上年末下降62个基点 。其中 ，小微贷款加权平均利率为3.99%，比上年末下降47个基点。

　　2022年12月末，上海本外币贷款余额10.31万亿元 ，同比增长7.4%。其中，人民币贷款余额9.65万亿元 ，同比增长9.3% ，增加8232亿元。

　　具体来说，2022年上海人民币企业贷款增加6205亿元 ，其中12月当月增加235亿元。从期限结构看 ，12月企业中长期贷款增加655亿元， 是全年月均增量 的2.3倍 。

　　分行业看 ，2022年12月贷款增量同比多增的行业主要 是房地产业 、建筑业 、住宿餐饮业和文体娱乐业，反映出房地产业和接触性服务业需求边际好转 。

　　在对重点领域的金融支持方面 ，截至2022年12月末 ，上海全市普惠小微企业贷款余额同比增长25.6%；制造业中长期贷款余额比年初增长40.4%；高新技术企业、科技中小企业、专精特新企业贷款余额同比分别增长25.8% 、34.5%和27.8% 。全年累计为7万多户企业和个体工商户办理延期还本付息3000亿元。3月初至年末，累计向主要受困行业的5万家企业提供4900多亿元贷款支持 。

　　在债券市场开放方面 ，央行上海总部金融市场管理部副主任荣艺华表示，2022年 ，上海总部共完成178家境外机构法人备案。

　　截至2022年末，境外机构在我国债券市场的持债规模为3.46万亿元，其中持有银行间市场债券3.39万亿元，近5年年均增速近25%。全年境外机构在银行间债券市场累计交易量约13万亿元，较上年增长15%，近5年年均增速约43% 。

　　外汇市场方面，央行上海总部外汇管理部副主任葛庆表示 ，2022年上海涉外收支稳步增长。2022年 ，上海地区银行代客涉外收支总额35065亿美元，同比增长5.7% ，占全国的28.2%，与2021年基本持平。

　　葛庆表示，市场主体持汇行为更趋理性，外汇市场韧性增强 。全年上海地区货物贸易外汇收入结汇率同比下降3.4个百分点，货物贸易外汇支出购汇率同比上升4.6个百分点 。市场主体汇率风险管理能力也进一步提升。全年上海地区外汇套保比例为30% ，高于全国6个百分点，同比上升3.5个百分点。人民币在上海地区涉外收支中 的占比连续5年攀升 ，2022年占比60.7% ，高出全国18个百分点 。

　　葛庆表示 ，截至2022年12月末 ，临港新片区13项高水平开放试点政策全部落地实施，合计试点企业162家，交易12397笔，金额约271.21亿美元。为进一步促进跨境贸易投融资便利化，外汇局率先在上海扩围部分试点政策，合格境外有限合伙人外汇管理试点区域由临港新片区扩大至上海市全辖，银行直接办理非金融企业外债签约登记试点区域由临港新片区扩大至浦东新区 。上述扩围政策操作指引已向社会公开征求意见，后续将适时推动成熟政策进一步复制推广。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家） 。

　　一、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年 ，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关 。

　　1998年 ，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物 。

　　虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大 的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有 的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化 是一个复杂 的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高 ，这还 是一个极其费时的过程 ，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。

　　为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4] 。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就 的，经过三年 的沉淀 ，到了2001年 ，获得诺奖的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想，其实也是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物 。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类 的 ，她总 是会用一些精巧 的催化剂 ，利用复杂的反应完成合成过程 ，人类的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了 。

　　大自然的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成 的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了 ，恰恰 是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造 的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有 的 是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体 。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图 ，可谓 是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。

　　他 的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」 的工作，建立在严格 的实验标准上：

　　反应必须 是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应是能在水中进行 的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同 的分子 。

　　他认为这个反应的潜力是巨大 的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去 的研发 ，生产三唑 的过程中，总 是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程，在铜离子的控制下 ，竟然没有副产品产生 。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华 的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中 ，她也在C位 。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到 ，她把点击化学带到了一个新 的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的 。

　　这便 是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代 ，随着分子生物学 的爆发式发展，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间 。

　　后来，受到一位德国科学家 的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是 ，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代 的，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱 ，更是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素 的原理。一个是如同卡扣般的拼接 ，一个 是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻 的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）