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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们的贡献 。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家） 。
一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖
2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。
今年，他第二次获奖的「点击化学」 ，同样与药物合成有关 。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物 。
虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建 的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家 ， 的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子 ，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化 是一个复杂 的过程，涉及到诸多 的步骤 。
任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。
不仅成本高，这还 是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4]。
点击化学 的确定也并非一蹴而就的，经过三年 的沉淀，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也 是来自大自然的启发 。
大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样 的复杂化合物。
大自然创造分子 的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来 ，实在 是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发 ，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中 。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢 ？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物 。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓 是形象生动[5] [6] ：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强 的立体选择性
反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子 。
他认为这个反应 的潜力是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文 的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。
他就 是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家 。
为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同 的化合物。
他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑 。
三唑是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去 的研发 ，生产三唑的过程中，总是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程，在铜离子 的控制下 ，竟然没有副产品产生 。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文 。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应 。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华 的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度 。
她解决了一个十分关键 的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便 是所谓 的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。
然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用 的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析。
当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间 。
后来 ，受到一位德国科学家的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感 ，不与细胞内的任何其他物质发生反应 。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄 。
巧合是 ，这个最佳化学手柄 ，正 是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代的 ，但她依旧不满意，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度的方式 。
大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。
2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件 。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护 。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素 的原理。一个是如同卡扣般 的拼接 ，一个 是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻 的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
中新社70年 | 25年前，有这样一群中青年******
▲《中新将士出征图》，中新社“香港回归”报道组部分成员整装待发 。从左至右依次为章新新 、王晓晖、刘末利 、周景洛、田惠明 、谭宏伟 、王瑶 、杨瑞春 、郭健、宗金柱
这是25年前 的一张照片。摄于1997年6月30日下午四点多，距香港回归还有数小时 。
香港回归，举世瞩目。精兵强将，齐聚港岛 。现场报道 ，历史一瞬 。
北京 是第二战场，在时任社长郭瑞、总编辑郭健(又名郭建) 的统一指挥下 ，抽调总社、分社的十几位中青年记者 ，组成了香港回归北京报道组 。我当时担任总编辑助理 ，在报道组做些穿针引线 的工作 。
十年一剑，霜刃利否？
每逢大战 ，记者格外兴奋 ，北京报道组抓住百年一遇的机会，人人摩拳擦掌 ，个个跃跃欲试 ：十年一剑，霜刃利否 ？
▲首都各界庆祝香港回归晚会，中新社发 王瑶 摄下午四点，报道组将士欲出征天安门广场 ，去记录子夜零点香港回归那历史一瞬，去记录广场排山倒海般的欢声雷动。
郭健总编辑前来相送 ，大家站在办公楼前的老墙根下，一起合影留念 。照片名为 ：《中新将士出征图》 。照片中男女各半，共计十人 。女士站中间，男士环周边 ，绅士风度也 是中新风格不可或缺的。
照片中右侧第一位，肩扛“大炮” 的年轻人 是摄影部记者宗金柱 。他人大文科毕业 ，喜写诗填词做文章 ，又生得“柱子”体格，偏好摆弄相机，30多斤重 的照相器材包拎起就走 ，毫不费力 。
他 的摄影作品张弛有度 ，略带诗文意境，曾获奖无数，后来升任摄影部主任。正欲大展拳脚，孰料病毒侵袭，与之搏斗五年 ，五十岁不到的“柱子”倒下了，令人心痛！
站在“柱子”旁边 的 是总编辑郭健 ：条纹T恤 ，皮带横腰，斯文眼镜，儒将风范。哪里像个年过半百之人 ，分明是风度翩翩一帅哥。
郭健系赣南寒门子弟，自幼苦读经史，腹有诗书，功底深厚。60年代中期 ，他从江西大学新闻系毕业即进入中新社 。他见证过文革 的黑白颠倒，体会过干校的身心磨练。
蹉跎的日子里 ，他苦吟着普希金的《假如生活欺骗了你》，不要悲伤，不要忧郁 。寒冬的岁月中，他坚信：昨夜杜鹃又啼血 ，不信东风唤不回。
▲庆祝香港回归祖国20周年文艺晚会 中新社记者 洪少葵 摄终于 ，东风来了 ！他像一只报春 的布谷，键笔纵横 ，鼓呼神州改革开放 ；吐气扬眉，书写文化科技精英 。捕捉新闻 ，才思敏捷，遣词造句 ，行云流水，他是中新风格的开创者之一 。
令人惋惜的是 ，今年初 ，这位笔中一流 的老总编驾鹤西去了 。追忆往事，睹物思人 ，25年前 ，他 是那样的英姿勃发！
照片中左起第一人，身材高猛，双手叉腰，衣着考究，英气外露 。他是时任海外中心副主任 的章新新。侧立一旁 的弱女子 ，刘海齐眉，短发垂耳 ，肩挎书包，略显青涩，好像刚迈出校门的学生妹，她 是时任政文部副主任的王晓晖 。
十几年后 ，这俩人成了黄金搭档 ：男社长、女总编 ，率领中新社千余将士遨游在网络新媒体时代，成绩斐然。章新新社长功成名就，隐退江湖，专注美术创作，情趣高雅。王晓晖总编转战母校南开大学 ，开坛传道 ，解惑授业，非凡人可及 。
▲庆香港回归活动微型艺术展开幕 中新社记者 李志华 摄照片中最年轻 的女孩是摄影部记者王瑶(右四)。她五岁学摄影，十岁获大奖，20多岁又获世界级顶尖的“荷赛”金奖 ，这 是中国摄影第一人获此殊荣，她后来升任摄影部主任、副总编 ，后转任中国摄影家协会主席一职，执棒多年。
王瑶右侧穿花裙子 的女孩叫杨瑞春 ， 是港台部记者 。《中国新闻周刊》2000年创刊后 ，她请缨加盟，成为主笔之一。后被《南方周末》挖走，委以重任 。新媒体浪潮中 ，她又跳到腾讯集团，成为高管。她说 ，东家换了好几个，而娘家就一个，永远 是中新社 。
王瑶左侧的姑娘叫谭宏伟，人大新闻系毕业后即投身中新社 ，从事时政报道 。当年国务院新闻办人手短缺 ，将她借调一年 ，因其业务精湛，深得外宣办高层青睐 ，欲招揽 ，未果 。只因小谭对中新社痴心不改，忠贞不二。她现在正外派美国分社，重任在肩。
照片中年龄稍长者是着黑裙 的女士，时任上海分社采编主任的刘末利。60年代中期 ，她曾 是复旦新闻系 的“系花” ，外貌沉鱼落雁，文笔柔中带刚，穿衣打扮，精致时尚 ，还会烧得一手“本帮菜”。
就是这位典雅的“上海小资”，当众人尚不知股票为何物时，她就捕捉到了“上海将建股票交易所” 的独家新闻，发至海外 ，一片惊呼 ！足见“茉莉小姐”眼力、笔力了得！
照片后排悄然站立两中年男子 ，左侧的是福建分社长周景洛 ，他与老社长郭招金系福建师范 的同门师兄 ，大学期间 ，两人均品学兼优，难分伯仲，后又双双选调入京，进入新华社中新组 。唯一不同的是 ，同窗期间，周同学扬其诗文之特长，悄悄与“班花”鱼雁传书，最终抱得美人归，令同学羡慕。
退休后 ，景洛社长生活有滋有味 。或临池泼墨 ，仿欧柳苏黄 ，书法了得！或品茗赋诗 ，文言现代兼收，意味隽永。
后排右侧那个就 是我本人 ，一生经历四老 ：老三届，老知青 ，老工人 ，老记者。在中新社三十多年 ，没写过小书，没获过大奖 ，只留下了无数美好 的回忆。
开启中新社全天候发稿先河
▲北京迎回归夜景 ，中新社发 杨佐桓 摄遥想当年 ，这些中青年记者个个身怀绝技 ，齐聚在“中新风格”大旗下，钟爱新闻事业，不为名缰利索所困 ，大胆创新，写了一条条独立、独创、独有、独到之独家新闻 ，为“中新风格”增光添色 。
细看这张照片，将士出征 ，装备齐全 ，心态轻松 ，眼神淡定 ，举重若轻，志在必得，个个胸有成竹。透出了一股团结 、拼搏之豪气 ，显出了一派进取、向上之风貌。
其实 ，北京报道组还有一些记者没有出现在照片里 ，当时他们还在五楼会议室里策划构思 ：如何以香港回归为主线，调动各分社力量，发挥通讯社 的优势 ，滚动发布新闻，全方位报道各省市庆典盛况 。
最后，我们决定做一组系列报道，题目为：《跨越九七 的24小时》，将北京天安门倒计时牌前十万人集会，南京静海寺敲响了警世钟 ，福州林则徐故居前告慰林公 ，广州虎门销烟地 、上海外滩前、天津海河边、山城重庆朝天门以及诸多省会城市串接起来，以香港回归庆典为纲绳，每隔一小时滚动发布一篇稿件 ，其形式新颖，内容丰富，绘制了一幅举国同庆香港回归的画卷 。
▲庆祝香港回归25周年活动陆续展开 中新社记者 李志华 摄这组系列报道开启了中新社全天候发稿的先河 。
这组系列报道荣获了1997年中国新闻奖大奖。
25年如一梦 ，至今忆起 ，恍如昨日 。特写下此文字，以示存留。
作者：田惠明(中新社原副总编辑)
（文图 ：赵筱尘 巫邓炎） [责编 ：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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