2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一 、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献 。
今年 ,他第二次获奖的「点击化学」 ,同样与药物合成有关。
1998年 ,已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯 ,发现了传统生物药物合成 的一个弊端。
过去200年 ,人们主要在自然界植物、动物 ,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分 ,然后尽可能地人工构建相同分子 ,以用作药物 。
虽然相关药物 的工业化,让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升 。
虽然有 的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂 的过程,涉及到诸多的步骤 。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程 ,甚至最后可能还得不到理想 的产物 。
为了解决这些问题 ,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」 的概念[4] 。
点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ,经过三年 的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年 ,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子 ,来合成复杂 的大分子 。
夏普莱斯之所以有这样的构想 ,其实也 是来自大自然 的启发 。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物 。
大自然创造分子 的多样性是远远超过人类的,她总 是会用一些精巧 的催化剂,利用复杂 的反应完成合成过程 ,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然 的一些催化过程 ,人类几乎是不可能完成 的 。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰 是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想 ,既然大自然创造 的难度 ,人类无法逾越,为什么不还给大自然 ,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的 是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有 的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂 的化合物。
其实这种方法 ,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成 的),然后再想一个方法把模块拼接起来 。
诺贝尔平台给三位化学家的配图 ,可谓是形象生动[5] [6] :
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础 的合成方法。
他 的最终目标,是开发一套能不断扩展 的模块 ,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作 ,建立在严格 的实验标准上 :
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害 的副产品
反应有很强 的立体选择性
反应条件简单(理想情况下 ,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水),且容易移除
可简单分离 ,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应,化学家可以利用这个反应 ,轻松地连接不同 的分子 。
他认为这个反应的潜力 是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二 、梅尔达尔 :筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐 ,在他发表这篇论文 的这一年 ,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ,其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上 ,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选 ,意图筛选出可用 的药物 。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子 的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑 是各类药品 、染料 ,以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去 的研发,生产三唑 的过程中,总是会产生大量的副产品 。而这个意外过程,在铜离子的控制下 ,竟然没有副产品产生 。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文 。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition) ,成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应 。
三、贝尔托齐西 :把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现 ,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位 。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新 的维度。
她解决了一个十分关键的问题 ,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。
这便 是所谓 的生物正交反应 ,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关 。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面 ,发挥着重要作用的聚糖 ,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来 ,受到一位德国科学家 的启发 ,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构 。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。
巧合 是,这个最佳化学手柄 ,正 是一种叠氮化物,点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ,便可以很好地分析聚糖 的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代 的 ,但她依旧不满意,因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应 。
她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度 ,但铜离子对生物体却有很大毒性 ,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度 的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年 ,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件 。
贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱 ,更是运用到了肿瘤领域 。
在肿瘤的表面会形成聚糖 ,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物 。这种药物进入人体后 ,会靶向破坏肿瘤聚糖 ,从而激活人体免疫保护 。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ,看起来很晦涩难懂,但其实背后 是很朴素 的原理。一个 是如同卡扣般的拼接 ,一个 是可以直接在人体内的运用 。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻 的领域,或许对人类未来还有更加深远 的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
成都金堂:100万个金龙大红灯笼完成交付******
中新网成都1月12日电 (邹立杨)连日来 ,在成都市金堂县金龙镇鸿发灯笼厂 ,一派喜气洋洋的景象映入眼帘 ,到处挂满了红彤彤的灯笼。生产车间里,工人们正在有条不紊地忙着,打灯笼套 、串灯笼架、绑灯笼 、拉金丝线 、晒灯笼 、做装饰、挂配件 、贴上装饰物,一个看似简单的大红灯笼就制作完成了 。
金龙镇鸿发灯笼厂负责人陈洪说,鸿发灯笼厂主打产品铁口断灯笼的产量,比去年翻了一番,现在都 是加班加点为客户赶制春节所需要的灯笼 。
100万个金龙大红灯笼完成交付。 金堂县融媒体中心供图在生产车间一旁 的灯笼展示厅,近百种样式、大小不一的灯笼,喜庆红火吸引了不少商家前来订货。
作为中国年味中最具表现力,象征着团圆、兴旺 的红灯笼,目前已迎来生产消费的旺季 。从2022年 的9月开始,陈洪带着120名工人到现在已经生产了100万个灯笼 ,且全部交付。下一步,金龙镇鸿发灯笼厂还将继续扩大生产规模 ,让金龙镇 的红灯笼照得更广、更远。(完)
(文图 :赵筱尘 巫邓炎) [责编 :天天中] 阅读剩余全文() |