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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注 ？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。
你或身边人正在用 的某些药物，很有可能就来自他们 的贡献 。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关 。
1998年，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成 的一个弊端。
过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物。
虽然相关药物 的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化 是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤 。
任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。
不仅成本高 ，这还 是一个极其费时 的过程 ，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。
为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。
点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年的沉淀，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也 是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性 是远远超过人类的 ，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程，人类的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了 。
大自然的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成 的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰 是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？
大自然有 的 是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体 。
在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6] ：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法 。
他 的最终目标 ， 是开发一套能不断扩展 的模块 ，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。
「点击化学」的工作 ，建立在严格的实验标准上 ：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水) ，且容易移除
可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子 。
他认为这个反应 的潜力 是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文 的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现 。
他就 是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深 的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同 的化合物 。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物 。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑 是各类药品 、染料 ，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去 的研发 ，生产三唑的过程中 ，总是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子 的控制下 ，竟然没有副产品产生 。
2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应 。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华 的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中 ，她也在C位 。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度 。
她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代 ，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。
然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用 的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析 。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄 。
巧合 是 ，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物，点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构 。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代 的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。
就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度 的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱 ，更是运用到了肿瘤领域 。
在肿瘤 的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后是很朴素 的原理 。一个是如同卡扣般 的拼接 ，一个是可以直接在人体内的运用 。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响 。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
七旬修鞋匠 十四年资助百余名贫困生******
遇见你丨七旬修鞋匠 十四年资助百余名贫困生
江苏省淮安市 的王建荣，是一名修鞋匠，今年77岁的王大爷，3岁时患病导致下肢残疾。为了养活自己 ，他自学修鞋手艺，自食其力 。
尽管收入微薄，但王建荣老人14年来陆陆续续将修鞋攒下来的积蓄捐献给了地震灾区居民 ，累计捐款8万多元，先后资助了100多名贫困学生，他 的身残志坚和爱心善举感动了很多人。今天的遇见你 ，就让我们一起走近这位身残心善的修鞋老人。
一大早 ，王建荣 的修鞋摊刚开门不久，老顾客们就纷纷上门，不大的修鞋铺，渐渐热闹了起来 。汪阿姨是老顾客 ，自从王建荣搬了地方，她几经辗转打听 ，终于找到了老人新开 的铺位。
顾客 汪谊华：我们在他家修鞋子有二十多年了，人服务非常客气。他手艺可以 ，他这个人真好，像有人着急了，口袋一掏没带钱，他说没事啊，大姐你拿走。
今年77岁 的王建荣大爷，3岁时因患小儿麻痹导致下肢瘫痪。1962年，17岁 的他随父母，作为知青 ，从上海来到淮安区淮城镇闸北村落户。为了不给家里增加负担 ，他自学修鞋手艺 ，并在老淮安城 的镇淮楼路上，摆了一个修鞋摊 ，从此开始了46年的鞋匠生涯 。这辆破旧 的手摇车，是王建荣亲自设计的 ，如今这辆锈迹斑驳 的“老伙计” ，不仅是他 的出门走路的“双腿” ，更是他赖以生存的“饭碗” 。
王建荣 ：有了它我就可以来回跑了。控制方向也可以控制动力 。这就是我的工具箱 ，我所有摊位上需要用 的东西，都摆在这上头 。原来没有这个小屋的时候 ，我所有做的东西，都来回背，一天来回背四遍 。这个摆东西 的设计都是我自己设计的。这个车跟我很有感情了 ，我现在离了它不行，它现在就 是我 的动力，离了它我废人一个。
几十年 的风霜岁月，几十年 的修修补补 ，将王建荣 的一双手变得粗糙，手指关节突起变形，一双因残疾而无法行走 的腿 ，每逢刮风下雨，总 是钻心地疼 ，但 是老人那颗善良而火热 的心 ，却见不得别人吃苦受困 。2008年 ，汶川地震 ，看到电视上一幅幅灾后画面，他坐不住了 ，带着一张张零钱以及存折“凑”出来 的4000块钱 ，赶到了当地的红十字会。当听说王建荣要捐出4000元时 ，工作人员深深地被眼前这位残疾老人感动了。
王建荣 ：人家很客气跟我讲 ，老爹你有什么事情 ？我说我想捐款 ，他一愣 ，你要捐多少啊？我就举4个手指头 ，别的话也没说，因为那块人很多。捐40啊？不 。400啊 ？不 。不 是的。那你捐多少？我说捐4000，但 是我跟你说开了，我不记名 ，不要你们宣传 。不要登报纸 ，我就这三样条件 。
“靠自己做慈善”，这意味着王建荣捐出的每一笔善款，都来自这一笔笔不起眼 的修鞋钱。早上七八点开始修鞋 ，晚上五六点左右收工 ，一天最多修几十双鞋 ，一双鞋的“利润”只有块把钱 。
王建荣：现在许多年轻人消费观念变了 ，都有钱了，要好看，稍微坏了一些就不要了 ，现在修鞋子 的基本都 是中年人 、老年人。一天三十 、二十也有 ，五六十 、七八十也有 ，这个东西很难说，有时候有 ，有时候没有生意 ，一个月 的话有一千几百块钱，还 是弄得到的。平均三四十、四五十块钱一天还是有的。
汶川地震4000元、雅安地震2000元 、鲁甸地震2000元、给村里特困户捐款捐物、长期资助贫困学子，累计帮扶特困学生100多人，王建荣用一针一线的微薄收入 ，在短短十四年间，累计捐款8万多元。老顾客王国梁老先生，与王建荣相识多年，谈起老友无私捐助 的善举，老人家打心眼里感到敬佩 。
顾客 王国梁：像现在给你弄一个鞋子 ，整个针线全部上的话 ，也不过才十来块钱 ，像我这个弄弄 的话，他有时候都不收钱。有时候收个块把两块钱，但 是他点点滴滴攒下来七八万 ，像一般人家，像他这样的生活困难 的人家 ，也属于一笔巨款了 。
将心比心 帮助别人快乐自己
王建荣老人捐出的每一分钱，都来自一笔笔不起眼 的修鞋钱 。修一双鞋的也就赚个块把钱。四十多年的修鞋生涯，王建荣也吃了不少苦。这一路，他也受到过社会各界 的帮助 。所以感同身受，当别人遇到困难 的时候 ，老人总是愿意伸出援手 。
这么多年，王建荣老人凑好钱了就会到当地 的慈善总会捐款 ，一来一去之间 ，不断传递着爱心善举 。而许多受资助 的学生也早已把他当作了亲人。临近春节 ，老人资助过的大学生杨文婧 ，给他打来了视频电话 。
临近春节，王建荣曾资助的大学生杨文婧 ，给王大爷打来了视频电话，向王大爷问好 。
受资助 的学生 杨文婧：爹爹好，现在天冷了 ，一定要注意保暖 ，保重身体。特别感谢爹爹之前对我 的资助。
王建荣 ：你马上毕业了，走向社会了 ，有工作了 ，要更好地团结同志 ，去做自己力所能及 的工作，看到有困难 的人，你再去帮助别人，就是对爹爹最好 的回报了。
六年前，在一次偶然的捐资助学活动中，杨文婧与王建荣大爷结缘 ，从她上高中起，老人每年固定给她资助2000元，作为学费和生活费 。
受资助的学生 杨文婧 ：要毕业走上工作岗位 的话，我也会继续像王爷爷学习，像王爷爷一样把这份爱传递下去，尽己所能地去帮助和我一样的家庭贫困 的学子完成学业。
临近春节 ，王建荣早早赶到当地的慈善总会进行捐赠 。五块 、十块、一百块……他仔细数着自己劳动所得，将近一段时间积攒 的五百元交给工作人员 。
淮安市淮安区慈善总会工作人员 衡志慧 ：王大爷他每年都来，来了就 是帮助一些贫困生 ，或者贫困家庭，人家需求 的他都会来捐一点。他每次来 的时候 ，钱都要放在他那个旧包里，那个旧包真 的用了很多年了 ，每次来都是那个旧包，其实他 的衣服穿得也很旧的 ，他真正是很节俭的一个人。
这些年 ，王建荣的爱心善举 ，被越来越多人知晓 ，越来越多热心公益的爱心人士 ，将涓涓细流汇聚成爱心星星之火。
淮安市淮安区慈善总会募捐部部长 张福淮 ：王大爷的爱心行动 ，感染了他身边 的人 ，这种爱心的活动一个接一个，做慈善 的人更多了。
最近天气寒冷 ，王建荣原先户外临时摊点，没有任何遮挡 ，刮风下雨不方便。了解到王大爷 的实际困难，城管队员周学礼骑上电瓶车 ，带着老人走街串巷，寻找新 的地点。经过一个多星期 的寻找 ，最终给他在当地的一所中学门口 ，找到了一处合适的位置 ，安排了如今的这个爱心小铺。
淮安区城管执法大队大队长 周学礼：下一步我们把这个爱心小屋再提升一下 ，夏天给他屋里装个风扇 ，冬天有电了再给他弄个取暖器，我们一起把这个温暖传递下去 。
傍晚五点半 ，路灯渐渐亮了起来 ，王建荣也结束了自己一天辛勤 的工作 ，收拾收拾工具 ，骑上自己 的手摇车，回到家中。
王建荣 ：这个事情我会永远地做下去 ，做到我自己不能赚钱了为止。我帮助了他人，但 是我自己心情好 ，也可以这么说帮助别人快乐自己。
心中有光 朴素的生活也幸福
修一双鞋，几元钱。而王大爷却能在14年间累计捐款8万多元 ，算下来每年就是几千元 。必须说的是，这笔钱，攒得不容易！这笔账里 ，有王大爷 的勤劳，也有他 的节省，更有他不求回报的爱心。
王大爷 的手艺 是修鞋，修好了鞋 ，穿鞋的人就更好走路。而王大爷的爱心 ，也让更多人，特别 是更多孩子 的人生路，走得更平坦、更温暖 。
而在王大爷无私帮助其他人 的时候，王大爷 的身边，也有很多人在关注他 、帮助他 、加入他 。
王大爷 的日子，其实如果用物质来衡量 ，并不算大富大贵，但是，有养活自己的手艺、有相濡以沫的爱人 ，心中有温暖的光，这样的日子 ，就 是幸福的。
(总台记者 杨滢 黄成 孙晓璐 周俊 韩磊 淮安台)
（文图 ：赵筱尘 巫邓炎） [责编 ：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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