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国务院联防联控机制 ：1月8日起不再对自香港入境人员实施全员核酸检测******

　　中新网1月5日电据国务院港澳事务办公室官方微信消息 ，国务院联防联控机制综合组5日发布关于优化内地与港澳人员往来措施 的通知 。通知称 ，根据《关于印发对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”总体方案 的通知》(联防联控机制综发〔2022〕144号)有关精神，现决定优化内地与港澳人员往来措施 ，自2023年1月8日起实施。

　　有关事项通知如下 ：

　　一、远端检测

　　自香港入境人员凭行前48小时新冠病毒感染核酸检测阴性结果入境 ，将检测结果填入海关健康申明卡 。

　　自澳门入境人员，如7天内无外国或其他境外地区旅居史，无需凭行前新冠病毒感染核酸检测阴性结果入境。

　　二、入境检疫

　　不再对自香港入境人员实施全员核酸检测 。对健康申报正常且海关口岸常规检疫无异常者，可放行进入社会面。健康申报异常或出现发热等症状人员 ，由海关进行抗原检测 。结果为阳性者 ，若属于未合并严重基础疾病的无症状感染者或轻型病例，可采取居家 、居所隔离或自我照护，其他情况提倡尽快前往医疗机构诊治 。结果为阴性者 ，由海关依惯例按照《中华人民共和国国境卫生检疫法》等法律法规实施常规检疫 。

　　对自澳门入境人员的检疫措施维持不变。

　　三、内地与港澳客运航班

　　恢复在香港 、澳门国际机场转机/过境进入内地服务 。取消对香港 、澳门来往内地航班客座率限制 ，逐步有序增加航班数量 。简化机场入境航班处置流程 ，提高机场运行效率 。加强重点城市航班接收能力建设。各航司继续做好机上防疫 ，乘客乘机时须佩戴口罩 。

　　四、签注办理

　　恢复办理内地居民旅游 、商务赴香港签注 。

　　五 、口岸运行

　　逐步有序全面恢复内地与香港、澳门陆路口岸客运和水路客运 ，为出入境人员快捷通关提供便利。

　　六 、出入境旅游

　　根据香港 、澳门疫情形势和各方面服务保障能力，有序恢复内地居民赴香港、澳门旅游。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用 的某些药物，很有可能就来自他们的贡献 。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年 ，他第二次获奖 的「点击化学」 ，同样与药物合成有关 。

　　1998年，已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成 的一个弊端。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物 的工业化 ，让现代医学取得了巨大 的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有 的化学家 ，的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化 是一个复杂 的过程 ，涉及到诸多 的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时 的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物 。

　　为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4] 。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就的，经过三年 的沉淀，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上 是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样的复杂化合物 。

　　大自然创造分子的多样性 是远远超过人类 的，她总是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来 ，实在 是太粗糙简单了 。

　　大自然的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成 的。

　　一些药物研发 ，到了最后却破产了，恰恰 是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有 的 是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键 的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的 ，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂 的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图 ，可谓 是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。

　　他的最终目标 ，是开发一套能不断扩展 的模块 ，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」 的工作，建立在严格 的实验标准上 ：

　　反应必须 是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子 。

　　他认为这个反应的潜力 是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二 、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现 。

　　他就是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家 。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大 的分子库，囊括了数十万种不同的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑 是各类药品 、染料 ，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑 的过程中，总 是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生 。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中，她也在C位 。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度 。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。

　　这便 是所谓的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间。

　　后来 ，受到一位德国科学家 的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。

　　巧合是 ，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物 ，点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代 的，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学 的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护 。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后 是很朴素 的原理 。一个是如同卡扣般 的拼接，一个 是可以直接在人体内的运用 。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻的领域 ，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）