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来源:购彩大厅Welcome论坛2023-07-29 17:48

  

15家旅游度假区确定为国家级旅游度假区 北戴河在列******

  中新网1月11日电 据文旅部网站显示 ,根据中华人民共和国国家标准《旅游度假区等级划分》与《国家级旅游度假区管理办法》 ,经有关省(区 、市)文化和旅游行政部门推荐 ,文化和旅游部按程序组织认定并完成公示,确定以下15家旅游度假区为新一批国家级旅游度假区:

图片来源:文旅部网站截图

  1.河北省 秦皇岛市北戴河度假区

  2.上海市 上海国际旅游度假区

  3.江苏省 常熟虞山文化旅游度假区

  4.浙江省 泰顺廊桥-氡泉旅游度假区

  5.浙江省 鉴湖旅游度假区

  6.江西省 新余市仙女湖七夕文化旅游度假区

  7.江西省 赣州市大余县丫山旅游度假区

  8.山东省 烟台金沙滩旅游度假区

  9.山东省 荣成好运角旅游度假区

  10.河南省 三门峡市天鹅湖旅游度假区

  11.湖北省 神农架木鱼旅游度假区

  12.湖南省 岳阳洞庭湖旅游度假区

  13.广西壮族自治区 大新明仕旅游度假区

  14.四川省 宜宾蜀南竹海旅游度假区

  15.陕西省 商洛市牛背梁旅游度假区(完)

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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ,有哪些信息值得关注 ?******

  相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖的高冷 ,今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。

  你或身边人正在用的某些药物 ,很有可能就来自他们的贡献。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家) 。

  一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖

  2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献 。

  今年 ,他第二次获奖的「点击化学」 ,同样与药物合成有关。

  1998年,已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ,发现了传统生物药物合成 的一个弊端。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ,有哪些信息值得关注?

  过去200年 ,人们主要在自然界植物 、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。

  虽然相关药物 的工业化 ,让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。

  虽然有 的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子,但要实现工业化几乎不可能 。

  有机催化 是一个复杂 的过程 ,涉及到诸多 的步骤 。

  任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

  不仅成本高 ,这还是一个极其费时 的过程 ,甚至最后可能还得不到理想 的产物。

  为了解决这些问题 ,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。

  点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀 ,到了2001年,获得诺奖 的这一年 ,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

  点击化学又被称为“链接化学” ,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂 的大分子 。

  夏普莱斯之所以有这样 的构想 ,其实也 是来自大自然 的启发。

  大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ,它通过少数的单体小构件 ,合成丰富多样的复杂化合物 。

  大自然创造分子 的多样性是远远超过人类的,她总 是会用一些精巧 的催化剂 ,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在 是太粗糙简单了。

  大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成 的。

  一些药物研发 ,到了最后却破产了,恰恰 是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。

   夏普莱斯不禁在想 ,既然大自然创造的难度,人类无法逾越 ,为什么不还给大自然 ,我们跳过这个步骤呢?

  大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。

  在对大型化合物做加法时 ,这些C-C键 的构建可能十分困难。但直接用大自然现有 的 ,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂 的化合物 。

  其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样 ,先组装好固定 的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ,直接用大自然现成 的),然后再想一个方法把模块拼接起来。

  诺贝尔平台给三位化学家的配图 ,可谓 是形象生动[5] [6]:

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ,有哪些信息值得关注 ?

  夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础 的合成方法。

  他 的最终目标 ,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性 ,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

  「点击化学」 的工作,建立在严格的实验标准上 :

  反应必须是模块化 ,应用范围广泛

  具有非常高的产量

  仅生成无害 的副产品

  反应有很强的立体选择性

  反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)

  原料和试剂易于获得

  不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水) ,且容易移除

  可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定

  反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)

  符合原子经济

  夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年 的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应 ,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同 的分子。

  他认为这个反应 的潜力是巨大 的 ,可在医药领域发挥巨大作用 。

  二、梅尔达尔:筛选可用药物

  夏尔普莱斯 的直觉 是多么地敏锐 ,在他发表这篇论文的这一年 ,另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现 。

  他就是莫滕·梅尔达尔 。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注 ?

  梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ,其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上 ,走得很深 的一位科学家。

  为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大 的分子库 ,囊括了数十万种不同 的化合物 。

  他日积月累地不断筛选 ,意图筛选出可用 的药物。

  在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子 的错误端(叠氮)发生了反应 ,成了一个环状结构——三唑 。

  三唑是各类药品、染料 ,以及农业化学品关键成分的化学构件 。过去 的研发,生产三唑的过程中 ,总是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程,在铜离子 的控制下,竟然没有副产品产生。

  2002年,梅尔达尔发表了相关论文。

  夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应 。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注 ?

  三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内

  不过 ,把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ,有哪些信息值得关注 ?

  虽然诺奖三人平分 ,但不难发现 ,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。

  诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新 的维度 。

  她解决了一个十分关键 的问题,把“点击化学”运用到人体之内 ,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

  这便是所谓 的生物正交反应,即活细胞化学修饰 ,在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。

  卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ,其实最开始也和“点击化学”无关 。

  20世纪90年代 ,随着分子生物学的爆发式发展 ,基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

  然而位于蛋白质和细胞表面 ,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。

  当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ,但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间 。

  后来 ,受到一位德国科学家的启发 ,她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构。

  由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感 ,不与细胞内 的任何其他物质发生反应。

  经过翻阅大量文献 ,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。

  巧合是,这个最佳化学手柄,正 是一种叠氮化物 ,点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖 的结构 。

  虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代的,但她依旧不满意 ,因为叠氮化物的反应速度很不够理想 。

  就在这时 ,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应 。

  她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度 ,但铜离子对生物体却有很大毒性 ,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度 的方式 。

  大量翻阅文献后 ,贝尔托西惊讶地发现 ,早在1961年 ,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注 ?

  2004年 ,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成) ,由此成为点击化学的重大里程碑事件 。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱,更 是运用到了肿瘤领域。

  在肿瘤 的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后 ,会靶向破坏肿瘤聚糖 ,从而激活人体免疫保护 。

  目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

  不难发现 ,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ,看起来很晦涩难懂 ,但其实背后是很朴素 的原理 。一个 是如同卡扣般的拼接,一个 是可以直接在人体内的运用。

「  点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻 的领域 ,或许对人类未来还有更加深远 的影响。(宋云江)

  参考

  https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

  Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

  Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

  Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

  Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

  (文图:赵筱尘 巫邓炎)

[责编:天天中]
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