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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了。

　　你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们的贡献 。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年 ，他第二次获奖 的「点击化学」 ，同样与药物合成有关 。

　　1998年 ，已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成的一个弊端 。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物 。

　　虽然相关药物 的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建 的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家 ， 的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子 ，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化 是一个复杂的过程 ，涉及到诸多 的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高 ，这还 是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。

　　为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年 ，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力 的化学家，它通过少数 的单体小构件 ，合成丰富多样的复杂化合物 。

　　大自然创造分子 的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧 的催化剂 ，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类的技术比起来 ，实在 是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发 ，到了最后却破产了，恰恰 是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂 的化合物 。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图 ，可谓 是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。

　　他 的最终目标，是开发一套能不断扩展 的模块 ，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作 ，建立在严格 的实验标准上：

　　反应必须 是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大 的 ，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二 、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深 的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大 的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑 是各类药品 、染料 ，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去的研发 ，生产三唑的过程中，总是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应。

　　三 、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过 ，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度 。

　　她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的 。

　　这便 是所谓 的生物正交反应，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间 。

　　后来，受到一位德国科学家 的启发，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄 。

　　巧合是 ，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想 。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度的方式 。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后 是很朴素 的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用 。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻 的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响 。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“阳过”了 ，春节回家可以摘口罩吗？专家最新解答******

　　春节期间，人员流动性增大。作为自己健康的“第一责任人”，“阳过”是不 是可以摘口罩了 ？武汉市疾控中心传染病防制所所长杨小兵详解↓↓

　　杨小兵介绍，1月8日新冠病毒感染实施“乙类乙管” ，防控措施进一步优化调整 。当前 ，正值新冠病毒感染及流感等其他呼吸道传染病流行季节，社会面传染源更加不确定 ，对于还没有感染 的市民，更要做好个人防护，出入商场 、医院等人群密集场所，乘坐飞机、火车等密闭的交通工具 ，坚持戴好口罩非常重要。

　　同时 ，杨小兵强调 ，疫苗接种仍然 是预防控制传染病最经济最有效的手段，现阶段使用 的新冠病毒疫苗对防感染、防重症及减少死亡仍有很好 的效果 ，呼吁尚未接种新冠病毒疫苗或尚未完成全程接种、加强接种的市民要尽快接种疫苗，赶在春节人员流动高峰前获得较好 的保护。特别 是60岁以上 的老年人群和有慢性基础性疾病 的人群 ，感染新冠病毒后容易加重自身基础性疾病 ，因此 ，呼吁老年人群特别 是80岁以上的高龄老人尽快接种新冠病毒疫苗 ，早接种 、早保护 。

　　那么 ，在即将到来的春节长假 ，已经“阳过”的人群还需要继续戴口罩吗？还会再次感染吗 ？杨小兵介绍 ，感染新冠病毒后 ，免疫功能正常 的人群体内都会对新冠病毒产生一定抵抗力，短时间内再次感染其他奥密克戎变异株 的可能性较小 ，但冬春季节同时也是流感等呼吸道传染病高发期 ，建议个人防护莫降级，以免刚刚“阳康”又感染其他疾病。此外 ，感染新冠病毒经过较长一段时间后 ，抗体保护作用下降 ，遇到免疫逃逸能力强 的毒株 ，不排除少数康复者特别是免疫低下的人群可能会再次感染 。

　　杨小兵说 ，在过去几年里 ，由于人们保持戴口罩 、勤洗手等良好的个人防护措施和卫生习惯 ，使大家在很大程度上免于多种呼吸道传染病 的侵扰。虽然防控措施调整了，但良好 的卫生习惯还要坚持。建议春节长假期间市民朋友仍要做好个人防护 ，不要放松警惕 ，包括戴口罩、居家房间勤通风 、注意手卫生、保持一米距离、不扎堆、少聚集等，平安健康迎接新年。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）