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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们 的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年 ，他第二次获奖 的「点击化学」 ，同样与药物合成有关 。

　　1998年 ，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成 的一个弊端。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物 。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家 ，的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品 。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程 ，甚至最后可能还得不到理想 的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年 的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上 是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想，其实也是来自大自然 的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样 的复杂化合物 。

　　大自然创造分子的多样性 是远远超过人类的 ，她总 是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来，实在 是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成 的。

　　一些药物研发 ，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的 是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体 。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂 的化合物 。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法 。

　　他 的最终目标，是开发一套能不断扩展 的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作 ，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子。

　　他认为这个反应的潜力 是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深的一位科学家 。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同 的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中 ，总是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子 的控制下，竟然没有副产品产生 。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三 、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的 。

　　这便 是所谓 的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间 。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。

　　巧合 是，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物 ，点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物的反应速度很不够理想 。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度 的方式 。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱 ，更 是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护 。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般 的拼接 ，一个是可以直接在人体内 的运用 。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻 的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

验尸结果 、录音笔内容公布！胡鑫宇事件发布会重点来了******

　　时间 ：2023年2月2日

　　内容 ：通报胡鑫宇事件调查情况

　　结论 ：胡鑫宇系自缢死亡 ，尸体发现地系原始第一现场

　　胡鑫宇个人情况

　　胡鑫宇性格内向温和 、孤独 ，在意他人看法 ，少与人做深入的思想情感沟通，情感支持缺失 ，缺少情绪宣泄渠道 ，常有避世想法。

　　2022年9月到致远中学就读后，因学习成绩不佳造成心理落差 ，加之人际关系、青春期冲动带来的压力，造成了胡鑫宇失踪前心理状态失衡，有明确的厌世表现和轻生倾向 。

　　存在入睡困难、早醒 、醒后难以再入睡等睡眠问题。

　　存在注意力难以集中、记忆困难等认知功能障碍 。

　　存在内疚自责 、痛苦、无力无助无望感、无意义感等情绪问题 ，经常躺在床上发呆 ，多次在书本 、笔记本上写下了负面情绪 的文字内容。

　　尸体情况

　　尸体发现地位于铅山县河口镇金鸡山区域 的某粮库院内 。围墙内侧墙体上生长一棵向内斜生的树木 ，胡鑫宇尸体缢吊于该树树干凸起处 ，悬挂点距离地面4.5米 。

　　尸体颈部缢索由两根白色鞋带相接而成。尸体足尖自然下垂 ，距地面1.47米 。

　　在中心现场没有打斗 、拖拽痕迹。

　　尸体高度腐败。

　　胸腔、腹腔未见出血，各脏器在位无缺失 。

　　胃组织和肝组织中均未检出常见的农药、鼠药 、安眠镇静类成分。

　　缢索为活套，绕颈形成闭环，颈部残存皮肤皮革样化 ，可见条形索沟一条，索沟边缘软组织见出血 ，出血部位与死者缢吊体位相吻合，符合生前缢索压迫形成 。

　　录音笔情况

　　录音内容不存在人为合成 、篡改情况。

　　2022年10月14日17时40分 、23时08分胡鑫宇录制 的两段音频清晰表达了自杀意愿。

　　10月14号17时40分 ，胡鑫宇站在宿舍5楼阳台上试图跳楼犹豫未决 ，录音显示胡鑫宇说：“真站到这里反倒 是有点紧张了，心脏在狂跳 ，说实话没有理由，只是觉得没意义 ，如果真跳下去了会怎样 ？不确定 。跳下去了应该也没人发现，现在至少不会被发现 ，以后过了几天肯定还 是会发现的，刚刚又不跳，哎 ，我真 的 是想跳 ，不想，我应该是不想。”

　　23时08分录音显示 ，胡鑫宇再次表达自杀意愿 ，“已经没有意义了 ，快零点了，干脆再等一下，直接去死吧 ，可以 的，因为我今天已经有点不清楚了，现在我好想去死 ，感觉已经没有意义了 。”

视频 ：江西警方通报胡某宇录音笔检验鉴定情况 ：音频清晰表达了自杀意愿来源 ：中国新闻网

　　核心疑问及谣言情况

　　粮库围墙5米 ，是否可能进入？

　　粮库占地面积92亩 ，围墙高约5米。紧靠围墙外有一渣土堆，渣土堆高度低于围墙约1.5米，渣土堆与围墙间有两棵树木 ，树木高于围墙 。

　　为何100多天后才发现遗体 ？

　　粮库占地面积92亩 ，围墙高约5米 。紧靠围墙外有一渣土堆 ，渣土堆高度低于围墙约1.5米 ，渣土堆与围墙间有两棵树木，树木高于围墙。

　　先后开展四次搜寻 ，对粮库进行了走访 ，并对全部建筑物内部开展了搜寻 ，也对粮库旁 的玻璃厂废弃厂房进行了搜寻 ，但胡鑫宇尸体缢吊地点位于院内约9300平方米树林区域内，未搜寻到位。

　　2022年11月27日下午搜寻时，走访民警在完成该单位内东北侧废弃宿舍搜寻工作后 ，前往事发现场附近 的树林洼地时 ，该区域植被茂密 ，未发现异常情况，就没有继续深入搜寻。

　　以上情况，说明工作还存在不足 ，将举一反三，进一步改进工作 。

　　鞋带 是否可以长时间承载其躯体重量 ？

　　胡鑫宇自缢使用的鞋带系涤纶材质，该材质具有不易腐 、拉力强 的特点。经侦查试验，同款鞋带在缓慢拉伸状态下最大承重量85公斤 。此外，随时间推移，尸体腐败后水分丢失 、体重会变轻，延长了鞋带的承重时间 ，所以没有发生断裂。

　　这些是谣言

　　传播较广 的胡鑫宇系“熊猫血”问题 ，经检验，胡鑫宇 是O型血 ，不 是网传的RH阴性血 。

　　关于胡鑫宇尸体“双脚平行地面”问题，经现场勘查，胡鑫宇双脚自然下垂。

　　关于“发现地不 是第一现场，尸体是后挂到树林中”问题 ，经调查访问、现场勘查 、尸体检验 、物证检验鉴定等工作，认定胡鑫宇系自缢死亡 ，尸体发现地系原始第一现场 。

　　来源：中国新闻网梳理发布会内容

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）