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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了。

　　你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家） 。

　　一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成的一个弊端 。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建 的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化 是一个复杂 的过程 ，涉及到诸多的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品 。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高 ，这还 是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4]。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年 的沉淀 ，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂 的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想，其实也 是来自大自然 的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力 的化学家，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物 。

　　大自然创造分子 的多样性是远远超过人类 的，她总是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类的技术比起来，实在 是太粗糙简单了。

　　大自然 的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成 的 。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体 。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂 的化合物。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图 ，可谓 是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他 的最终目标， 是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作 ，建立在严格 的实验标准上 ：

　　反应必须是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水) ，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年 的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应 的潜力是巨大 的，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二 、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉 是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。

　　他就是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接的联系 。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家 。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同 的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑 是各类药品、染料 ，以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去 的研发 ，生产三唑的过程中，总是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程，在铜离子的控制下 ，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三 、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过 ，把点击化学进一步升华的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中 ，她也在C位 。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度 。

　　她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的 。

　　这便 是所谓 的生物正交反应，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代 ，随着分子生物学的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间。

　　后来 ，受到一位德国科学家 的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应 。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构 。

　　虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代 的 ，但她依旧不满意，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学 的重大里程碑事件 。

　　贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱 ，更 是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护 。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后 是很朴素的原理 。一个是如同卡扣般 的拼接 ，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻 的领域 ，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

从“互联互通”到“共建共创”——2022年世界互联网大会乌镇峰会即将启幕******

　　【乌镇聚焦】 

　　光明网记者 李政葳 孔繁鑫 李飞

　　11月7日清晨 ，乌镇景区3甲民宿 的李立民推开临河木窗，水乡清凉湿润的空气扑面而来 。除了家家尽枕河的古镇风光 ，各类新锐互联网元素举目可见。“在这里生活工作十多年 ，见证了世界互联网大会从首届至今 ，感受到大国小镇触网后 的迅速蝶变 ，也感知到数字时代的智慧生活。”李立民说。

　　作为大会 的永久举办地 ，水乡乌镇不断浸润互联网发展新机遇 ，已成为全球互联网发展样本和全球互联网行业交流合作 的重要平台 。从2014年第一届 的“互联互通共享共治”，到本届峰会的“共建网络世界 共创数字未来”，大会主题在变，但中国拥抱数字世界 的开放态度，以及携手共建网络空间命运共同体、让数字文明更好造福全球民众 的决心从未改变 。

　　搭建平台 群贤毕至

　　“国际社会越来越成为你中有我 、我中有你的命运共同体。发展好、运用好、治理好互联网，让互联网更好造福人类 ， 是国际社会的共同责任”……11月7日发布 的《携手构建网络空间命运共同体》白皮书这样指出。

　　回顾历届大会，无不是一场联通全球、群贤毕至的盛会 。2022年乌镇峰会期间，将有来自120余个国家和地区 的各国政府、国际组织 、行业机构 、互联网企业、高校智库的近2000位代表 ，以线下或线上形式展开交流 ，为网络空间命运共同体建设献智献策 ；也将有数十位外国政府高级别代表 ，就共同关注的热点议题展开深入交流 。

　　开放 是开展网络空间合作 的前提 ，也是构建网络空间命运共同体的重要条件。“世界互联网大会强调开放合作 ，既显示我们 的自信，也彰显了中国对全球互联网发展的态度和贡献；大会既 是互联网发展趋势 的风向标 ，也 是促进网络空间国际合作 的平台 。”中国工程院院士邬贺铨说 。

　　世界互联网大会秘书长任贤良表示 ，八年来，世界互联网大会平台不断凝聚各方智慧共识 ，持续深化数字领域合作，成为全球互联网共享共治和数字经济交流合作 的高端平台 ；同时，大会已形成成熟模式，建成完善设施，取得积极成果，成为国际互联网领域公认的重要平台。

　　聚焦主题 引领行业

　　“历年大会主题设置见证了行业发展变迁 ，论坛议题也紧贴行业变化，围绕全球网络空间焦点热点展开 。”作为历次大会参会嘉宾，奇安信集团总裁吴云坤满怀期待 。

　　本届大会将围绕合作与发展、技术与产业、人文与社会、治理与安全四大板块展开 ，分论坛数量达20个 。“在保留企业家高峰论坛、‘一带一路’互联网国际合作论坛等传统特色论坛基础上 ，还将聚焦数字基础设施、全球发展倡议、弥合数字鸿沟 、互联网关键资源等新热点议题 。”任贤良说。

　　“HarmonyOS鸿蒙操作系统”“北斗全球卫星导航系统建设和应用”“800G超高速光收发芯片与引擎技术研发”……这些前沿名词，都是历次世界互联网领先科技成果发布活动 的重要发布 。作为大会“经典节目” ，成果发布具有持续聚焦全球互联网前沿技术与应用发展 、关注互联网基础理论创新和技术应用创新等特点。

　　“直通乌镇”全球互联网大赛已经演变为聚焦数字经济、贯穿全年 的国际性赛事；《中国互联网发展报告》《世界互联网发展报告》蓝皮书也逐渐成为亮点 。值得一提的是，自2021年以来，大会推出“携手构建网络空间命运共同体精品案例”发布展示 ，讲述网络空间国际交流合作 的生动故事。

　　携手共建 共谋福祉

　　近年来 ，大会围绕构建网络空间命运共同体这一主线 ，发布概念文件 、行动倡议等 ，不断提升国际社会在网络空间 的命运共同体意识 。2015年发表 的《乌镇倡议》成为国际互联网发展和治理领域的重要成果 ；2016年启动“乌镇进程”，为全球互联网治理提供中国视角 ；2017年发布《乌镇展望》 ，推动全球互联网发展治理迈出坚实一步……大批成果彰显互联网治理 的“中国智慧”与“中国担当”。

　　2022年7月12日，世界互联网大会国际组织成立 ，这标志着世界互联网大会将转型为国际组织年会 。作为国际组织成立后 的首届年会 ，本届峰会将与国际各方积极搭建全球互联网高端对话平台 。

　　俯瞰乌镇，密布的河网联结着枕水人家 ，犹如一张承载“互联互通”寓意 的网络。夜幕降临，皎洁的月光洒在青石白瓦 、小桥流水上 ，这座“互联网小镇”宛如披上一层银辉 。一桥之隔 的云舟宾客中心与互联网国际会展中心灯火斑斓、交相辉映 ，这座小镇正静待世界互联网盛会启幕。

　　《光明日报》（ 2022年11月08日 09版）

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　　（文图 ：赵筱尘 巫邓炎）