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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用的某些药物 ，很有可能就来自他们的贡献 。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家） 。

　　一 、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年 ，他第二次获奖 的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成 的一个弊端 。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物 。

　　虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品 。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还 是一个极其费时 的过程 ，甚至最后可能还得不到理想 的产物。

　　为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就 的，经过三年的沉淀 ，到了2001年，获得诺奖 的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上 是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想 ，其实也 是来自大自然的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性 是远远超过人类 的 ，她总 是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类 的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了 。

　　大自然 的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成 的 。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰 是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有的 是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体 。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂 的化合物 。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图 ，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。

　　他 的最终目标 ， 是开发一套能不断扩展 的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」 的工作，建立在严格的实验标准上 ：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大 的 ，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二 、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉 是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大 的分子库，囊括了数十万种不同 的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑 是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去 的研发 ，生产三唑 的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下 ，竟然没有副产品产生 。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应 。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到 ，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键 的问题，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。

　　这便 是所谓 的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代 ，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间。

　　后来 ，受到一位德国科学家 的启发，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。

　　巧合 是 ，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物 ，点击化学 的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代 的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度 的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学 的重大里程碑事件 。

　　贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护 。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译 ，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后 是很朴素的原理 。一个 是如同卡扣般的拼接，一个 是可以直接在人体内的运用 。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域 ，或许对人类未来还有更加深远 的影响 。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

他像自我燃烧的火种 ，照亮烈士“回家 的路”******

　　照亮烈士“回家 的路”

　　■李角和 杨仁帮 中国国防报记者 郭冬明

　　千秋英雄气 ，浩然天地间 。

　　前不久，家住江西省乐平市临港乡九墩村 的王松根 ，在好心人程雪清 的帮助下 ，终于找到叔父 、志愿军烈士王明 的埋骨之地 ，圆了一家人多年的心愿 。通过程雪清提供 的线索，王松根还原了叔父生前战斗足迹——

　　1953年，任志愿军54军405团警卫员，随部队参加抗美援朝战争，在金城战役中不幸牺牲，埋骨他乡 。

　　今年47岁 的程雪清，也是乐平市人。近年来，他先后为14个省(自治区)184位烈士找到了“回家 的路” 。

　　“只要有一线希望 ，无论困难有多大，都不能放弃”

　　2009年 ，程雪清投资失败后 ，以手机贴膜为生。闲暇之余，他积极参与助残和救援公益活动，为平凡 的生活注入了一抹不平凡 的色彩。

　　一次 ，程雪清在整理家中旧物时意外发现一张新四军复员证复印件 。从模糊 的字迹中，他辨认出这 是外公徐文根的复员证 。

　　“对外公的印象几乎空白 ，只知道他是一位老实巴交的庄稼汉 。”程雪清告诉记者，他出生时 ，外公已经去世 ，父母对外公军旅经历知之甚少 。

　　外公究竟 是一个什么样 的人？为何要深藏这段参军经历？带着一连串疑问，程雪清踏上了寻访之路。

　　起初 ，程雪清抱着试试看 的态度，前往乐平市及周边县市档案馆查阅资料 ，均无功而返。他把外公 的复员证复印件发到网上，仍石沉大海。

　　正当程雪清觉得“山穷水尽”时 ，同为新四军后人 的乐平市委党校教师徐伟带来一则好消息 ，让他顿感“柳暗花明” 。

　　原来，徐伟看到程雪清发布 的信息后 ，把相关照片转发给景德镇市新四军研究会秘书长张红生。格外热心的张红生，利用寻亲微信群发动志愿者帮助寻找，并联系到开国将军刘毓标的儿子刘华苏协助查找 。

　　经刘华苏查阅相关资料证实，程雪清的外公徐文根于1944年参加新四军 ，编入新四军华中军区，随部队转战多个战场。抗日战争胜利后，由于身体原因，他经组织批准复员回到江西乐平老家 。

　　“每一个牺牲都是不朽 ，每一个英名都值得永远铭记。”程雪清在寻亲过程中 ，发现还有不少烈士埋骨他乡 ，因留存的信息残缺不全，甚至有 的烈士连名字都没有留下。从那时起，他决心为这些烈士找到“回家 的路”。

　　一天，一位叫彭大华的老人，突然敲开程雪清家门 ，请他帮忙寻找自己的外公。

　　彭大华的外公叫黄万生(后化名田英) ，曾担任赣东北苏维埃政府和中华苏维埃政府执行委员，跟随方志敏北上抗日后，音讯全无 。

　　新中国成立后，彭大华父辈得知外公牺牲在战场 ，对于在哪里牺牲 、安葬在哪里等细节，无从知晓。父辈们几经周折 、多方寻找 ，均未能如愿，带着遗憾离世 。“如今 ，我也老了，我想在余生了了父辈的心愿……”彭大华拉着程雪清 的手 ，含着眼泪说 。

　　接下来几天，程雪清多次前往当地退役军人事务局和档案馆查找线索 ，但仅查到了彭大华外公的入伍记录 。

　　一个偶然机会，程雪清在旧书网看到一本名为《武山雄鹰》的烈士史料。当他翻到第3页时 ，赫然映入眼帘的是“田英，又名黄万生，安葬在江西省都昌县大港镇烈士陵园” 。他立即与两地退役军人事务部门联系，后经反复确认 ，田英就 是黄万生烈士。

　　这 是程雪清为烈士寻亲取得 的第一次成功，也正是这次成功给了他极大的信心。此后 ，他常常对自己说：“只要有一线希望 ，无论困难有多大 ，都不能放弃 。”

　　“我们两代人找了您50多年，今天终于如愿了”

　　“我思考最多的 是 ，如何搜集更多烈士和烈士后人 的信息 ，帮助他们圆梦 。”程雪清告诉记者 ，他利用工作之便，先后建立并加入了100余个微信群，添加包括退役军人事务局和烈士陵园工作人员及社会志愿者等9000多个好友。与此同时 ，他还加入乐平市新四军研究会，牵头负责为烈士寻亲工作。

　　经过实践探索 ，程雪清总结出一条运用互联网寻亲的“三步法” 。第一步，通过微信群收集烈士英名墙 、墓碑等图片信息 ，前往中华英烈网 、烈士纪念网比对核实 ，确认烈士身份；第二步 ，根据比对核实情况 ，协调全国各地志愿者前往烈士籍贯所在地进一步核实，并寻找烈士后人 ；第三步 ，依据烈士后人提供的信息 ，与烈士生前所在部队、入伍地档案馆和民政部门等再次核实 、反复确认。

　　随着寻亲路不断拓展 ，好消息也越来越多 ：陕西城固 的袁志清烈士 、河北邢台的王杰烈士 、山东梁山 的宋崇贵烈士 、四川青神的郑开荣烈士 、湖南株洲 的颜家龙烈士等，先后“回到”阔别多年的家。

　　“因方言 、笔误 、地名以及行政区域变更 ，导致一些基本信息有偏差 ，加之不少烈士没有后人 ，让很多烈士‘回家的路’ ，走得异常艰辛。”说起烈士寻亲 的难处，程雪清面色凝重 。

　　2021年5月26日，福建 的烈士后人朱寿媚辗转联系程雪清，希望帮助确认他叔叔朱家福烈士的身份信息。据朱寿媚介绍 ，朱家福曾服役于志愿军20军59师175团 ，1950年11月在抗美援朝战场壮烈牺牲。朱家福 的事迹在家乡家喻户晓 ，但因缺乏证明材料，当地革命烈士英名录中并没有朱家福烈士 的名字 。

　　了解情况后 ，程雪清通过寻亲微信群，找到《中国人民解放军第一七五团革命烈士登记表》 。经核实，表中“朱介福”和“朱家福”信息基本一致。原来“介”和“家”两个字在当地方言中 ，读音差不多 ，导致记录发生了偏差。据此 ，当地有关部门很快将朱家福烈士纳入新修订的烈士英名录 。朱寿媚在写给程雪清感谢信 的信封上 ，饱含深情地写下“恩人”两字 。

　　还有一次 ，程雪清从福建省泉州市退役军人事务局发来的求助信息中得知 ，在全国独一无二的廿七君庙供奉 的27位烈士之一饶文全，在相关部门移交 的资料上 ，填写的是“江西省何登乡乔头村人” 。

　　当时 ，程雪清查遍了江西所有地名 ，也没找到“何登乡乔头村”。紧接着，他查找与之同音或谐音 的地名，最终在江西省会昌县找到读音近似的地名“河墩乡桥塘村委会”。

　　程雪清第一时间与会昌县退役军人事务局取得联系，经多方核实，“何登乡”就 是现在的“河墩乡” 。后来，在当地退役军人事务部门 的帮助下 ，他找到饶文全烈士过继的后人饶龙福。

　　“爷爷 ，我们两代人找了您50多年，今天终于如愿了 。”寻亲成功后 ，51岁 的饶龙福带着家人第一时间前往廿七君庙祭拜爷爷饶文全 。

　　“每一次寻亲都 是一次精神上的洗礼 ，参与其中，我才 是被照亮 的那个人”

　　手机贴膜生意 ，是程雪清一家四口 的生活来源 。

　　为烈士寻亲难免会影响生意，程雪清的妻子忍不住埋怨：“一天到晚不着家，你到底图啥 ？”

　　对此 ，程雪清耐心解释 ：“我既然走上这条路，就应该坚持走下去 ，哪有半途而废之理？如果我放弃了 ，不但对不住为国捐躯 的烈士，更对不住烈士 的后人。”

　　慢慢地 ，程雪清的坚持，得到妻子 的理解和支持，他 的3个侄子和即将大学毕业的儿子也加入了他的“寻亲团”。

　　程雪清的善举，引来社会各界广泛支持。一些公益团体和爱心组织主动提供寻亲经费，被他一一谢绝。

　　“我为烈士寻亲不图名 、不图利，就是希望烈士 的事迹代代相传 ，让世人永远不要忘记今天来之不易的幸福生活 。”程雪清说 。如今，他每天仍坚持上午9点出摊、晚上9点收摊，稍有空闲就打开微信寻亲群，分享信息、梳理线索。

　　一次，程雪清通过手机视频 ，连线当地电视台一档节目，借助媒体力量为东山保卫战中8名湖南籍烈士发布寻亲信息。不到一周时间 ，先后有4名烈士亲属通过节目组成功找到埋骨他乡 的亲人 。

　　受此启发，程雪清接下来联系“让爱回家”公益寻亲网和全国各地党政机关 、退役军人事务局官网、官方微信公众号等，发布为烈士寻亲信息 ，吸引越来越多 的志愿者加入其中。

　　在程雪清 的影响带动下 ，退役军人蒋善金、大学生盛英子、政府工作人员张燕新 、交通警察潘迪渊，还有肖伟彬、罗富珍等志愿者 ，纷纷加入了他 的“寻亲团”，接力寻亲。

　　与此同时，程雪清也通过各种公益组织，为更多烈士寻亲 。前不久 ，他以志愿者身份加入乐平市救援队 ，把相关烈士信息发布在救援微信群，得到乐心公益事业队员的积极响应。

　　一天，赣南救援队队长杨舒文收到18位赣州籍烈士信息，便立即组织人员帮助寻找，大家历时两个多月，成功为这些烈士找到亲人。

　　如今，程雪清与全国爱心家园寻亲联盟、陕西曙光救援队 、江西宝贝回家组织 、峨眉飞豹救援队等寻亲组织密切合作，努力为更多 的烈士寻找“回家的路” 。

　　有人称程雪清就像自我燃烧 的火种，不仅照亮烈士“回家的路”，还让更多 的志愿者集聚到一起，投入这项公益事业 。对此，程雪清深情地说 ：“每一次寻亲都 是一次精神上 的洗礼，参与其中，我才是被照亮 的那个人 。”

　　(中国军网-中国国防报)

　　（文图 ：赵筱尘 巫邓炎）