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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注 ？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献 。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家）。
一、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖
2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关 。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成的一个弊端 。
过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物 。
虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大 的成功 。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升 。
虽然有的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子 ，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程 ，涉及到诸多 的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。
不仅成本高 ，这还 是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物 。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4]。
点击化学 的确定也并非一蹴而就的，经过三年 的沉淀，到了2001年，获得诺奖 的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学” ，实质上 是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子。
夏普莱斯之所以有这样 的构想 ，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样的复杂化合物 。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类 的，她总 是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来 ，实在 是太粗糙简单了 。
大自然的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成的。
一些药物研发 ，到了最后却破产了，恰恰 是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中 。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的 ，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂 的化合物 。
其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家 的配图，可谓是形象生动[5] [6] ：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他 的最终目标，是开发一套能不断扩展 的模块 ，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须 是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害 的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水) ，且容易移除
可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应是能在水中进行 的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同 的分子。
他认为这个反应的潜力 是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用 。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯 的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。
他就是莫滕·梅尔达尔 。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深的一位科学家 。
为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大 的分子库，囊括了数十万种不同 的化合物。
他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用 的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑 。
三唑 是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去的研发，生产三唑 的过程中，总是会产生大量 的副产品。而这个意外过程，在铜离子 的控制下 ，竟然没有副产品产生。
2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应 。
三、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内
不过 ，把点击化学进一步升华的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到 ，她把点击化学带到了一个新 的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的 。
这便 是所谓 的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应 。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。
经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄 。
巧合是 ，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构 。
虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代 的，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。
就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。
2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件 。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱 ，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。
不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后是很朴素的原理 。一个是如同卡扣般 的拼接 ，一个 是可以直接在人体内 的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻 的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
中疾控详解CH.1.1：未见致病性增强 短期内不会引起本土大规模流行******
中新网北京2月1日电(韦香惠) 日前，一种名为CH.1.1的奥密克戎亚变种在美国出现 。1月31日 ，中国疾控中心就相关热点问题作出解答 。
资料图。 殷立勤 摄未见CH.1.1变异株的致病性增强
据中国疾控中心介绍，CH.1.1属于奥密克戎变异株BA.2.75的第六代亚分支 。最新研究显示，由于新增多个突变位点 ，增加了CH.1.1 的免疫逃逸能力。同时 ，新增 的一个突变位点(L452R)曾经是德尔塔变异株 的特征性突变位点。但值得注意 的 是，该突变位点也存在于许多其他奥密克戎变异株亚分支中，如BA.5.3和BA.5.1.3等。
2022年11月至今 ，CH.1.1在美国新冠病毒流行株中占比呈上升趋势。2023年第4周 ，CH.1.1在美国流行株的占比为第五位 ，仅次于XBB.1.5 、BQ.1.1、BQ.1和XBB变异株。
目前 ，未见CH.1.1变异株 的致病性增强，仍需进一步关注 。一般新毒株出现后 ，感染病例需达到一定规模并持续一段时间 ，才能初步判断新毒株 的致病力 是否变化。
资料图。殷立勤 摄短期内不会引起本土大规模流行
据中国疾控中心介绍，2022年11月13日 ，我国通过基因组测序首次从天津市报送 的1例泰国输入病例样本(2022年11月10日采样)中检出CH.1.1进化分支。截至2023年1月30日，共监测发现24例CH.1.1及其亚分支输入病例 。输入病例来源地涉及15个国家或地区 。未监测到CH.1.1及其亚分支 的本土感染病例 。
据中国疾控中心介绍 ，尽管CH.1.1变异株 的免疫逃逸能力和传播优势进一步增强 ，导致突破感染和再感染风险增加，但我国大部分人群体内已存在高水平中和抗体，对CH.1.1存在一定的交叉保护作用，CH.1.1短期内不会引起本土大规模流行。脆弱人群(65岁以上老人 、基础病患者和未接种疫苗者)以及未感染人群仍需加强个人防护。
如何面对CH.1.1？中疾控表示，坚持做好个人防护 、保持良好卫生习惯、不要相信未经证实的网络报道。
资料图 。殷立勤 摄目前本轮疫情主要以BA.5.2、BF.7为主要流行株
1月30日，国务院联防联控机制举办的新闻发布会上，中国疾控中心病毒病所研究员陈操介绍，报告显示，目前流行的毒株主要还 是BA.5.2和BF.7。
他表示 ，从新冠病毒感染疫情以来 ，我们国家一直开展新冠病毒 的变异株监测工作，也为早期疫情流调溯源提供了重要线索和支撑。同时这个过程也积累了大量经验和数据。根据监测数据显示，本轮疫情主要还 是以BA.5.2、BF.7为主要流行株，我国目前没有监测到其他优势病毒株 。
此外 ，春节假期期间 ，中国疾控中心收到全国各省上报 的新冠病毒全基因组序列1421条，经过分析发现他们有11个进化分支 ，仍旧以BA.5.2、BF.7为主 ，没有发现新 的变异株输入 。
陈操提到 ，当前春运正在进行中，高校近期也要陆续开学 ，下一步我们将继续指导全国做好新冠病毒变异监测工作，继续对哨点医院中 的门(急)诊病例 、重症病例、死亡病例还有特殊人群开展新冠病毒的变异监测。同时 ，同其他部门对海陆空口岸的入境人员进行新冠病毒 的变异监测，及时预警并采取相应的防控措施。(完)
（文图 ：赵筱尘 巫邓炎） [责编 ：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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